細胞和基因治療產品的內毒素檢測

Endotoxin Testing for Cell and Gene Therapy Products

細胞和基因療法為熱門話題，但您是否了解這些產品的內毒素檢測要求？以及您的客戶是否意識到這些？

ATMP 製造商應進行內毒素檢測

細胞和基因治療 (Cell and gene therapy) 產品，也稱為“新興醫療產品”（Advanced-Therapy Medicinal Products, ATMPs），提供了治療疾病的新方法，並為全球患者帶來了希望。為了確保這些患者受到保護，內毒素檢測是這些產品安全性檢測的一部分。如果您是來自學術或研究背景的ATMP製造商，您可能不熟悉內毒素檢測要求。

針對ATMP的相關規範均指出內毒素檢測之重要性

已有許多監管機構提出ATMP的相關指南，包含：

• 《歐洲藥典》（EP）提出有關ATMP原料（第2.12章）和基因轉移醫藥產品（第5.14章）的規範。
• 歐洲醫療機構 (EMA) 提出“人體細胞的醫療產品指南 (Guideline on human cell-based medicinal products)”。
• EMA草案提出“臨床試驗研究中的新興醫療產品的非臨床和臨床要求 (Guideline on quality, non-clinical and clinical requirements for investigational advanced therapy medicinal products in clinical trials)”。
• 美國食藥署 (FDA) 提出“人類基因療法研究性新藥應用的化學、製造和控制資訊–工業指南 (Chemistry, Manufacturing, and Control (CMC) Information for Human Gene Therapy Investigational New Drug Applications (INDs) – Guidance for Industry）”。

以上這些監管文件均指出內毒素檢測的重要性。有關執行內毒素檢測的詳細資訊（例如，需要進行哪些驗證，或必須使用哪些對照等），則需參照“細菌內毒素檢測”章節（EP章節2.6.14和USP < 85>）。也應參考EP第5.1.10章和USP <1085>。

應針對ATMP生產過程進行內毒素檢測

ATMP製造商通常知悉最終產品有強制規範的檢測要求，成品在交付給患者之前必須符合內毒素檢測驗收標準，通常必須證明 ≤ 5 EU / kg病人體重，而對於脊髓鞘內注射規定更為嚴格，應 ≤ 0.2 EU / kg病人體重。值得注意的是，監管機構明確規範，應在細胞和基因療法產品的生產過程中進行額外的檢測。生產過程包含原料RNA和DNA載體(Vectors)、質體 (Plasmids) 或人工染色體DNA (Artificial chromosome DNA) 等等，以及生產過程中所使用之用具、耗材都應符合低內毒素含量，以確保製造出合乎規範的最終產品。

目前ATMP針對內毒素檢測主要討論兩個特定主題。首先，須使用經證明適合內毒素檢測的耗材用品，其內毒素含量必須低於偵測極限，尤其應注意標示“無熱原”或“無內毒素”的物品可能並非低於偵測極限。其次，需要驗證樣本儲存條件，證明確實可以在選定的條件（儲存時間、溫度和容器）下儲存樣品，而不會影響內毒素的含量。否則，可能造成假陰性或低內毒素結果，進而影響患者安全。

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